Fundado em 1927 pelo governador Júlio Prestes, o Instituto Biológico sucedeu a antiga Comissão de Estudo e Debelação da Praga Cafeeira, criada em 1924 para estudar uma praga ameaçadora dos cafezais paulistas, a broca do café, que perfurava as cerejas e desvalorizava o produto.
O catastrófico aparecimento dessa praga pegou desprevenida a administração pública, e seu rápido controle por meio da pesquisa científica, mostrou ao Governo paulista a necessidade de manter a riqueza agrícola devidamente protegida com uma organização fitossanitária permanente, lastreada em trabalhos de pesquisa e com diferenciação técnica adequada às muitas funções que a defesa da agricultura abrange.
Em 20 de dezembro de 1926, o então presidente Carlos de Campos enviou à Câmara dos Deputados o projeto de fundação de um Instituto de Biologia e Defesa Agrícola. Apesar de aprovado sete dias depois, o projeto não se converteu em lei. Posteriormente, o governador Júlio Prestes propôs a criação do órgão ainda mais amplo: ao lado das pesquisas e medidas de defesa relativas aos vegetais, o Instituto também se dedicaria a trabalhos semelhantes na esfera animal. Nascia, então, o Instituto Biológico de Defesa Agrícola e Animal.
O Instituto cresceu rapidamente, e não tardaram a surgir diferenciações nas mais diversas especialidades – inclusive algumas não previstas em sua estrutura inicial. Na reforma de 1934, ele absorveu a Defesa Sanitária Animal, além de ganhar mais seis seções. À estrutura de pesquisa ficavam agregados dois serviços de aplicação – o de defesa sanitária animal e vegetal. Em 1937, fez parte desse crescimento a aquisição da fazenda Mato Dentro, em Campinas, para fazer um campo experimental.
O órgão era localizado, inicialmente, em quatro prédios adaptados e distantes uns dos outros. Em 1929 foi iniciada a construção do novo prédio (a atual sede, localizada na Av. Conselheiro Rodrigues Alves), símbolo de uma luta que atravessou as revoluções de 1930 e 1932 e ao golpe de 1937. Havia ainda a ameaça de tomada do edifício pelas tropas que poderiam se instalar ali.
Esses fatores paralisaram as obras várias vezes. Mas em 1937, o então diretor do órgão, Henrique da Rocha Lima, providenciou a mudança parcial para o novo prédio, mesmo inacabado, resultando na indissociável imagem do Instituto e sua sede, utilizada até nos papéis timbrados. A obra só foi concluída em 1945.
O edifício principal, um prédio rosa típico do estilo art dèco, herdado dos movimentos europeus na década de 30, foi projetado pelo arquiteto Mário Whately e é um marco para quem passa pela Av. Conselheiro Rodrigues Alves. A mesma concepção foi utilizada em outros projetos arquitetônicos importantes, como a Biblioteca Mário de Andrade e o Viaduto do Chá, ambos no Centro da Capital. Durante muitos anos, a área do Instituto abrangia grande parte do Parque do Ibirapuera, onde ficavam os cafezais utilizados nas pesquisas.
